本发明在制备治疗或bob真人预防糖尿病原性中风

2022-10-19 18:18 bob真人

bob真人本发明涉及药物的新用途,特别是更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中药物中的应用。

背景技术:

本发明在制备治疗或bob真人预防糖尿病原性中风的药物中的应用

bob真人: 中风是严重危害人类健康的主要疾病之一。世界上六分之一的人一生中至少会遭受一次中风,这是导致成人死亡和残疾的重要原因。对于首次中风患者来说,糖尿病是一个特别高的风险因素,尤其是 2 型糖尿病患者中风的可能性是非 2 型糖尿病患者的 2-5 倍 [zafara, shahidsk, siddiquim, khanfs. 2 型糖尿病受试者与非糖尿病受试者的卒中模式 .jayubmedcollabbottabad.2007;19(4):64-67.],并且 70% 的近期卒中患者患有严重的糖尿病或糖尿病前期,包括空腹血糖受损 (ifg) 和葡萄糖耐量受损 (igt)[kernanwn, inzucchise .2 型糖尿病和胰岛素抵抗:中风预防和管理.currtreatoptionsneurol2004;6:443-450],

本发明在制备治疗或bob真人预防糖尿病原性中风的药物中的应用

本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中药物中的应用。本发明提供了用于治疗或预防糖尿病的更昔洛韦制剂。药物在脑卒中急性发作期的应用。本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中恢复期药物中的应用。本发明提供的药物组合物用于糖尿病中风。,口服剂量范围为500mg~5000mg,口服注射剂量范围为300mg~3000mg。发明人进行了以下实验以证实在治疗或预防糖尿病中风的药物中的应用。本发明提供了用于治疗或预防糖尿病的更昔洛韦制剂。药物在脑卒中急性发作期的应用。本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中恢复期药物中的应用。本发明提供的药物组合物用于糖尿病中风。,口服剂量范围为500mg~5000mg,口服注射剂量范围为300mg~3000mg。发明人进行了以下实验以证实在治疗或预防糖尿病中风的药物中的应用。本发明提供了用于治疗或预防糖尿病的更昔洛韦制剂。药物在脑卒中急性发作期的应用。本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中恢复期药物中的应用。本发明提供的药物组合物用于糖尿病中风。,口服剂量范围为500mg~5000mg中风恢复期器械,口服注射剂量范围为300mg~3000mg。发明人进行了以下实验以证实在治疗或预防糖尿病中风的药物中的应用。本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中恢复期药物中的应用。本发明提供的药物组合物用于糖尿病中风。,口服剂量范围为500mg~5000mg,口服注射剂量范围为300mg~3000mg。发明人进行了以下实验以证实在治疗或预防糖尿病中风的药物中的应用。本发明提供了更昔洛韦在制备治疗或预防糖尿病性脑卒中恢复期药物中的应用。本发明提供的药物组合物用于糖尿病中风。,口服剂量范围为500mg~5000mg,口服注射剂量范围为300mg~3000mg。发明人进行了以下实验以证实在治疗或预防糖尿病中风的药物中的应用。

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(以下实施例用于更详细地说明本发明,但并不意味着本发明仅限于此)。具体实施例:试验例1更昔洛韦对2型糖尿病模型小鼠急性脑缺血的影响1.1材料实验动物:jacksonlab实验室db/db糖尿病小鼠(购自南京模型动物研究所,种属:db/db小鼠;品系: bks.cg-dock7m+/+leprdb/j;动物级:spf)。药品:更昔洛韦,山东省天然药物工程技术研究中心,含量99%,批号:160210;红四唑:美国Sigma公司产品,使用前用生理盐水配成4%溶液。1.2 试验方法与结果 80 db/db 糖尿病小鼠随机分为模型对照组(生理盐水),依达拉奉静脉给药组(ed,5mg/kg),更昔洛韦给药组1(100mg/kg),更昔洛韦给药组2(300mg/kg),更昔洛韦给药组3(1000mg/kg),更昔洛韦静脉给药第1组(60mg/kg)/kg),更昔洛韦静脉注射组1(200mg/kg),更昔洛韦静脉注射组1(600mg/kg),每组10个。此外,10 db/db 糖尿病小鼠作为假手术组。更昔洛韦连续3天通过灌胃给药。第二次给药后,患者禁食8小时,禁食16小时。水合氯醛(350 mg/kg,ip)被麻醉以分离右颈总动脉。颈内动脉和颈总动脉被关闭,

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将颈外动脉的自由端拉至与颈内动脉成一直线,将一根缝合线(选用直径0.24mm,长度5.0cm的尼龙线)从颈外动脉插入脑部,停有轻微阻力时,插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口,打开颈总动脉夹中风恢复期器械,对创面进行消毒缝合,制作右侧大脑中动脉缺血模型;所有均在 23°C 至 25°C 下进行)。更昔洛韦静脉给药组和依达拉奉静脉给药组在造模后2小时静脉给药,其余操作同上述各组。24小时后,按照文献[刘晓光,许丽娜,一种能够评价溶栓和抗血栓形成的小鼠大脑中动脉模型,中华药学杂志,1995,30:662]的方法和标准,观察并记录小鼠. 行为障碍:(a)大鼠尾观察前肢的屈曲。如果前肢对称地伸向地面,则记为 0 分。若对侧前肢有腕屈曲计1分,屈肘计2分,肩内旋计分。腕部屈曲和/或肘部屈曲和肩部内旋的患者记 3 分,记为 4 分。(b) 将动物放在平坦的表面上,将每个肩膀推到另一侧,并检查阻力。如果双方的阻力相等且较强,则记为0分。如果推到对侧操作时阻力下降,则按下降程度分为轻度、中度、重度三个等级,分别记1分、2分和3分。(c) 将动物的前肢放在金属网上,观察两个前肢的肌肉张力。两前肢肌张力相等,强壮记0分。并根据对侧手术后肌张力降低的程度分别记为1、2、3分。根据下降程度分为中度和重度,分别记1分、2分和3分。(c) 将动物的前肢放在金属网上,观察两个前肢的肌肉张力。两前肢肌张力相等,强壮记0分。并根据对侧手术后肌张力降低的程度分别记为1、2、3分。根据下降程度分为中度和重度,分别记1分、2分和3分。(c) 将动物的前肢放在金属网上,观察两个前肢的肌肉张力。两前肢肌张力相等,强壮记0分。并根据对侧手术后肌张力降低的程度分别记为1、2、3分。

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(d) 不断向一侧转圈的动物记为 1 分。按照标准分,满分为11分,分数越高,动物行为障碍越严重。行为评分后处死小鼠,摘除大脑,摘除嗅球、小脑和下脑干,将冠状切片切成5片。脑切片用红色四唑(ttc)染色。染色后拍照,用中国航空航天大学病理图像分析软件计算梗死面积率。数据以 表示,缺血表面组间比较采用 sas9.0 单因素方差分析,神经行为缺陷组间比较采用非参数检验,p2s), 2 (无法拉直)。以缺血后7d和14d为观察时间点。横梁行走实验参照参考文献[feeneydm, gonzaleza, lawwa.amphetamine, haloperidolandexperienceinteracttoaffecttherateofrecoveryaftermotorcortexinjuries.science, 1982, 217(4562):855-857.],横梁宽度为2.0cm,长度为为120cm,厚度为1cm,横杆离地。80cm,水平悬挂,横杆一端连接暗箱(长40cm,宽22cm,高20cm),强光刺激通过横杆提示小鼠进入暗盒。计分标准:0分中风恢复期器械,鼠标不能停留在横梁上直接落下;1分,鼠标可以停留在横梁上但不能行走;2分,鼠标试图通过横梁,但在行走过程中从横梁上掉了下来;3分,鼠标可以在横梁上行走,但受伤的后肢滑倒了一半以上;4分,鼠标可越过横梁中风恢复期器械,后肢滑倒不止一次但不到一半;5分,鼠标鼠标可以越过横杆,只从横杆上掉下来一次;6点时,鼠标可以顺利越过横杆。

缺血前对动物进行2天的训练,使训练后的小鼠学会平稳地跨过横梁。以缺血后3d、7d、14d为观察点,对各组缺血小鼠进行水平木制步行试验。胶带粘贴实验基于[schallertt, upchurchm, lobaughn, farrarsb, spirdusoww, gilliamp, vaughnd, wilcoxre.tactileextinction:distinguishingbetweensensorimotorandmotorasymmetriesinratswithunilateralnigrostriataldamage.pharmacolbiochembehav, 1982, 16(3):445-462.],尺寸为0.7×0.7cm医用胶带 以缺血小鼠左前肢腕部作为触觉刺激,小鼠感到不适并想撕下胶带,记录缺血小鼠撕下胶带的潜伏期。术前训练为期2天,每天一次,使受过训练的小鼠能够在20s内完成撕胶带动作,20s内不能完成撕胶带动作的小鼠被排除在外。以缺血后7d和14d为时间观察点,进行胶带粘贴实验。评分标准:1分,撕胶带时间60s。mvd的测量方法按照weidner等人提供的方法进行。[weidnern, semplejp, welchwr,folkmanj.tumorangiogenesisandmetastasis-correlationininvasivebreastcarcinomas.nengljmed, 1991, 324(1):1-8.],所有单内皮染色的棕色细胞或内皮细胞簇都算作血管中风恢复期器械,而不是出现以血管腔为唯一计数标准,计数每个视野内的微血管数量,

bob真人根据 [jiangwl, zhangsp, fufh, zhuhb, houj.inhibitionofnuclearfactor-κbby6-o-acetylshanzhisidemethylesterprotectsbrainagaingainstainjuryinaratmodelofischemiaandreperfusion.jneuroinflammation.2010;7:55] 的神经染色方法:冠状切片 (5μm) 通过与抗神经染色血清和 3, 3-二氨基联苯胺四盐酸盐 (dab)。首先,冠状切片在室温下在 TBS 缓冲溶液(0.15 M NaCl,0.1 M Tris-HCl,pH 7.5)中洗涤两次,每次 20 分钟。在 tbs-bsa 培养基 [含有 1% (w/v) bsa 和 3% 正常山羊血清 (ngs) 的 tbs] 中第二次孵育 30 分钟可防止非特异性抗体结合。切片在 1:500 抗神经血清(北京博奥森生物技术有限公司)中孵育过夜,在 4°C 下用 1% ngs 稀释,在 tbs 中用 1% ngs 稀释 3 次后冲洗 10 分钟,切片用1:250生物素抗鼠Igg(二抗,福州迈新生物科技中国有限公司)洗涤,在1% ngs tbs溶液中孵育,neun染色计算脑梗死体积。表 2 更昔洛韦对 2 型糖尿病模型脑缺血后神经行为障碍的影响 注:与模型组比较 *p